习近平这样推动中柬关系向前迈进

他们随后在七个不同的独立队列中验证了这些遗传分数。

这些发现将帮助医生针对端粒较短的高危人群进行癌症筛查，并避免让他们过多接触那些会增加感染风险的免疫抑制药物。Armanios说：事实上，相较于那些非短端粒综合征人群所患的类似鳞状细胞癌，这些肿瘤的染色体不稳定性还更小。

图1 端粒（图源：National Human Genome Research Institute）过去几十年来，一些对动物模型和细胞的研究认为，短端粒将导致染色体不稳定性的增加，而这种不稳定性是癌细胞的共同特征。然而，在研究14名鳞状细胞癌患者的免疫系统时有了新发现：其中12人的T细胞水平显著低于人群中位数水平（相差数个标准差）。另外，大多数患有实体肿瘤的患者（13/14）都是男性，这些男性为什么容易患上这些实体瘤的分子机制也值得进一步的探究。然而近日，约翰霍普金斯医学院的科学家们表示，基于他们对200多名因端粒异常短而患有早衰综合征的人长达20年的研究，他们发现，长期以来的观点可能是错误的：虽然短端粒综合征患者确实会更容易患上某些类型的实体癌，但并不是因为染色体的不稳定性，而是因为免疫系统细胞的老化、死亡或过早消失。其中21人患有血液癌症，即髓增生异常综合征或急性髓系白血病。

端粒由染色体末端的重复DNA序列和相关蛋白组合而成。端粒随年龄增长而缩短是自然现象，然而有一些人，他们的端粒长度远低于同龄人的平均水平，通常只有十分之一或更短，会表现出一些早衰特征，比如头发变白、肺纤维化、贫血、骨髓增生异常综合征等。图3 Nikolaos G. Sgourakis（图源：sgourakislab.org）这些TAPBPR直系同源物可用于各种癌症的免疫治疗，以缩小肽段库并增加免疫原性。

他们发现，鸡TAPBPR能够与多种HLA等位基因结合，包括其中许多无法与人类TAPBPR结合的HLA等位基因。该术语又于1987年经R. John Ellis拓展，用于描述一类介导蛋白质复合物翻译后组装、折叠的蛋白。然而，到目前为止，TAPBPR介导的肽交换仅适用于一组常见的人类MHC-I型别，即人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA），这限制了这些技术在生物医学应用中的广泛使用。Tapasin和类似分子TAPBPR都是分子伴侣，能够促进MHC-I的折叠和肽段装载。

参考资料：[1]Yi Sun, Georgia F. Papadaki, Christine A. Devlin, et al, Xeno-interactions between MHC-I proteins and molecular chaperones enable ligand exchange on a broad repertoire of HLA allotypes, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.ade7151. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade7151[2]https://medicalxpress.com/news/2023-02-molecules-optimize-immune-antigens-human.html。有多种分子都可以促进这一过程，其中包括被称为分子伴侣的蛋白质。

由于TAPBR在肽装载复合物（(peptide loading complex，PLC）外独立发挥作用，因此它非常适合涉及肽交换的临床应用。为了解决这个问题，CHOP的研究人员分析了三种不同的TAPBPR蛋白：一种来自人类，一种来自鸡，一种来自小鼠。发现新分子伴侣变异体，解决MHC-I多态性难题，助力肽交换疗法。当外来肽被免疫系统识别时，会触发一系列的反应，使杀伤性T细胞采取攻击行动。

肽交换疗法是一种新兴的免疫治疗方法，通过替换MHC-I分子上的抗原肽段，来增强T细胞的免疫应答能力。分子伴侣（chaperone或molecular chaperones）一词最早由Ron Laskey在1978年发明，英文单词的原意指的是照顾未婚少女的年长女伴。这是阻碍了基于分子伴侣的新疗法的开发和改进。我们研究所获得的知识可以指导设计工程化的TAPBPR变异体，使其具有定制的HLA特异性和较高的肽交换催化效率，能更好地应用于体内或体外的肽交换过程。

TAPBPR的存在可以增加MHC-I分子的肽段负载多样性，从而提高肽交换的效率和有效性。尽管MHC-I分子的高度多态性使得工程化‘通用伴侣具有挑战性，我们的研究团队证明，TAPBPR的鸡直系同源物，以及经过微小调整的人类变异体都可以增强多种疾病相关HLA间的肽交换，费城儿童医院计算和基因医学中心的副教授、本文的资深作者Nikolaos G. Sgourakis博士说。

他们还证明，TAPBPR可以将空的MHC-I凹槽稳定在开放构象中，从而增加了其对肽装载的亲和力这可能为需要强大免疫系统呈递的应用开启大门，包括细胞治疗和免疫接种。

而且，随着时间的推移，包括HLA-A、HLA-B和HLA-C在内的HLA亚型已经进化，导致不是所有的HLA等位基因都能与TAPBPR同样良好地相互作用。尽管MHC-I分子的高度多态性使得工程化‘通用伴侣具有挑战性，我们的研究团队证明，TAPBPR的鸡直系同源物，以及经过微小调整的人类变异体都可以增强多种疾病相关HLA间的肽交换，费城儿童医院计算和基因医学中心的副教授、本文的资深作者Nikolaos G. Sgourakis博士说。由于TAPBR在肽装载复合物（(peptide loading complex，PLC）外独立发挥作用，因此它非常适合涉及肽交换的临床应用。同时，在与伊利诺伊大学的研究人员（由Erik Procko博士领导）紧密合作的情况下，研究团队使用深度突变扫描来表征人类TAPBPR上数百个点突变的影响，并发现了一种模仿鸡序列的变异体。参考资料：[1]Yi Sun, Georgia F. Papadaki, Christine A. Devlin, et al, Xeno-interactions between MHC-I proteins and molecular chaperones enable ligand exchange on a broad repertoire of HLA allotypes, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.ade7151. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade7151[2]https://medicalxpress.com/news/2023-02-molecules-optimize-immune-antigens-human.html。与鸡TAPBPR一样，这种变异体能够在广泛的HLA类型中增强肽交换。

这一发现可能为许多需要强大免疫系统呈递的应用开启大门，包括细胞治疗和免疫接种。该术语又于1987年经R. John Ellis拓展，用于描述一类介导蛋白质复合物翻译后组装、折叠的蛋白。

研究成果以Xeno interactions between MHC-I proteins and molecular chaperones enable ligand exchange on a broad repertoire of HLA allotypes为题于2月24日在Science Advances上发表。他们发现，与人类TAPBPR不同，鸡TAPBPR与其I类基因共同进化，因此它始终在MHC-I等位基因中保持了较高的亲和力。

图1 研究成果（图源：[1]）在免疫系统中，一类名为I类主要组织相容性复合物（MHC-I）的蛋白质在抗原呈递中发挥着至关重要的作用。他们还证明，TAPBPR可以将空的MHC-I凹槽稳定在开放构象中，从而增加了其对肽装载的亲和力。

发现新分子伴侣变异体，解决MHC-I多态性难题，助力肽交换疗法。2023-05-09 17:22 · 生物探索 美国团队发现一种分子伴侣的变异体，可以优化人类种群中对外来抗原的结合和呈递。TAPBPR的存在可以增加MHC-I分子的肽段负载多样性，从而提高肽交换的效率和有效性。图2 MHC-I将细胞内部肽段在细胞表面呈递（图源：维基百科）MHC-I蛋白就像一个展示台，为了让肽段能够呈递给免疫系统，MHC-I必须正确折叠。

MHC-I广泛存在于所有有颌脊椎动物的细胞表面，能够在细胞表面上显示来自细胞内部蛋白质的肽片段，将它们有效地出示给免疫系统。为了解决这个问题，CHOP的研究人员分析了三种不同的TAPBPR蛋白：一种来自人类，一种来自鸡，一种来自小鼠。

然而，到目前为止，TAPBPR介导的肽交换仅适用于一组常见的人类MHC-I型别，即人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA），这限制了这些技术在生物医学应用中的广泛使用。分子伴侣（chaperone或molecular chaperones）一词最早由Ron Laskey在1978年发明，英文单词的原意指的是照顾未婚少女的年长女伴。

肽交换疗法是一种新兴的免疫治疗方法，通过替换MHC-I分子上的抗原肽段，来增强T细胞的免疫应答能力。Tapasin和类似分子TAPBPR都是分子伴侣，能够促进MHC-I的折叠和肽段装载。

Laskey用这一概念描述一种协助折叠的组蛋白与DNA分子配装成核小体的核蛋白。这是阻碍了基于分子伴侣的新疗法的开发和改进。他们发现，鸡TAPBPR能够与多种HLA等位基因结合，包括其中许多无法与人类TAPBPR结合的HLA等位基因。有多种分子都可以促进这一过程，其中包括被称为分子伴侣的蛋白质。

近日，美国费城儿童医院（Children's Hospital of Philadelphia，CHOP）的研究人员发现了一种分子伴侣的变异体，可以优化人类种群中对外来抗原的结合和呈递。当外来肽被免疫系统识别时，会触发一系列的反应，使杀伤性T细胞采取攻击行动。

图3 Nikolaos G. Sgourakis（图源：sgourakislab.org）这些TAPBPR直系同源物可用于各种癌症的免疫治疗，以缩小肽段库并增加免疫原性。我们研究所获得的知识可以指导设计工程化的TAPBPR变异体，使其具有定制的HLA特异性和较高的肽交换催化效率，能更好地应用于体内或体外的肽交换过程

同时在团队方面，EQRx宣布裁员170人，超过总计300名员工的一半。业内人士分析，基石药业重获舒格利单抗与Nofazinlimab大中华区外权益后，基于两款药物优秀的临床表现，必定会继续推动它们进入欧美市场。